Con la "Bolla Aequum reputamus", redactada por Alejandro VI pero promulgada el 26 de noviembre de 1503 por el papa Julio II, se acogió la solicitud de Felipe II para reformar las antiguas diócesis sardas. En 1495, el soberano envió a la Santa Sede un proyecto de revisión de la jurisdicción eclesiástica sarda, que preveía la reducción del número de diócesis. A raíz de la reforma de 1503, las antiguas diócesis de Bisarcio, Castro y Ottana se fusionaron en una sola circunscripción con nueva sede en Alghero. La plaza fortificada, elevada al rango de ciudad por el rey en 1501 también en función del nuevo papel que debía ejercer, no tuvo durante mucho tiempo un edificio digno de servir como catedral. El primer obispo, Pietro Parente, nombrado en 1504, residía en Sassari. Tampoco los obispos que le sucedieron, hasta Durante dei Duranti (1538-41), residieron en la nueva diócesis sin catedral, cuya fábrica se inició recién en la tercera década del siglo XVI entre muchas dificultades, sobre todo económicas. Se cree que para 1547 ya se había construido el coro con las cinco capillas radiales con girola y el campanario de caña octogonal que se levanta en la capilla central de la tribuna, con la pequeña fachada inferior del portal de lirios, según el entonces consolidado modelo isabelino de las catedrales catalanas, en particular de Barcelona. Posteriormente, los trabajos sufrieron un retraso para luego reanudarse con renovado vigor bajo el obispado de Monseñor Pietro Perez del Frago, elegido en 1566. Unos años antes, un arquitecto italiano y de formación clasicista - probablemente el mismo Rocco Capellino, ingeniero militar en Cerdeña desde 1552 encargado de adaptar las fortalezas de la isla a las nuevas técnicas bélicas - dio un vuelco en clave renacentista a la construcción. De las cinco capillas radiales que constituyen la girola, la primera de la izquierda, de planta rectangular y bóveda de crucería sin nervaduras con ménsulas de inspiración renacentista, es considerada la última en cuanto a orden temporal, realizada cuando el nuevo concepto arquitectónico de gusto clasicista entraba en escena. Desde este momento, los trabajos continuaron según un diseño tardorenacentista que contemplaba una amplia aula longitudinal dividida en tres naves y unida al cuerpo gótico a través de un amplio transepto. Las ordenaciones del obispo Bacallar del 18 de setiembre de 1593 dan testimonio de la consagración del edificio, incluso cuando la fábrica no pudo considerarse realmente terminada sino hasta la mitad del siglo XVII. De hecho, en 1638, se decidió cubrir el transepto y el crucero con bóvedas de pabellón y de cúpula octogonal, respectivamente, sobre un alto tambor con ventana. Las naves ya presentaban bóvedas a fines del siglo anterior, la mayoría con bóveda de cañón ligeramente rebajado sobre una cornisa sostenida por grandes ménsulas clasicistas y marcada por intradoses que dividen el espacio inferior en tramos. La mínima diferencia de los brazos ortogonales dan a la estructura longitudinal una centralidad de estilo renacentista, destacada por el acentuado desarrollo en altura de las naves. La torre del campanario, de forma octogonal coronada con chapitel piramidal, pertenece a una tipolgía común en Cataluña (Capilla de Santa Ágata y Catedral de Barcelona). Debido a la superposición del tardobarroco del siglo XVIII, entre el mobiliario de mármol resultan valiosos el púlpito y el monumental altar mayor del genovés Giuseppe Massetti (1727). El pronaos neoclásico es el resultado de la remodelación en el siglo XIX de la fachada original tardorenacentista.