Selon la tradition rapportée par l'historien du XVIe siècle Giovanni Francesco Fara, Orzocco Ier de Lacon-Zori aurait déplacé la capitale de la cour (district sarde) d'Arborea de Tharros à Oristano en 1070. L'« ecclesia sanctae Mariae de Orestano », une ancienne cathédrale, est attestée à partir de 1131. La structure romane date de la fin du XIe siècle et du début du XIIe siècle. Elle avait probablement un plan à trois nefs, avec une abside au sud-est et des septa de division composés de huit colonnes chacun, car seize fûts de marbre gris ont survécu. Dans les trente premières années du XIIIe siècle, alors que Marianne II de Lacon-Gunale était souveraine, l'église fut partiellement reconstruite. L'archevêque Torgotorius de Muru commanda la toiture et les portes en bois au maître Placentinus, qui signa les heurtoirs en bronze en 1228. Vers le milieu du XIVe siècle, un transept fut ajouté à l'aula à trois nefs, avec quatre chapelles flanquant le presbytère quadrangulaire, deux de chaque côté. Dans la chapelle dite du Remède ou du Saint-Sacrement, on trouve l'inscription funéraire de Filippo Mameli, datée de 1348, qui marque le terminus ante quem de la restructuration selon les formes du gothique italien. L'état préoccupant de l'église a conduit à sa restructuration au XVIIIe siècle. Suite à une résolution du chapitre d'Arborea, convoqué par l'évêque Antonio Nin le 4 mai 1729, les travaux de démolition des anciennes structures romanes et gothiques ont commencé.

Le travail a été confié à Salvatore Garrucciu de Cagliari, qui a conçu une structure à trois nefs avant la destruction totale du complexe. Un second projet fut également présenté par l'ingénieur piémontais Antonio Felice De Vincenti, qui prévoyait une salle de classe à une seule nef. Après quelques années, Garrucciu mourut et les travaux furent confiés à Alghero Giovanni Battista Ariety, qui suivit le second projet, préservant certaines structures du transept gothique et le soi-disant « Archivietto », de plan carré, construit entre 1622 et 1626 avec la fonction de chapelle presbytérale, pour prolonger longitudinalement le chœur gothique. Il s'agit de l'une des structures architecturales les plus importantes de la seconde période plateresque de l'île, dans laquelle le classicisme italien et la tradition gothique coexistent harmonieusement. En 1745, l'église a été consacrée à nouveau. Au XIXe siècle, les deux chapelles situées aux extrémités du transept ont été ouvertes. Elle présente un plan en croix latine, avec une large nef voûtée en berceau, au-dessus de laquelle se trouvent trois chapelles de chaque côté. L'abside est rectangulaire. À l'intersection avec le transept, un grand tambour octogonal supporte la coupole couronnée d'un lanternon. À l'extérieur, l'édifice révèle les différentes superpositions de styles dues aux diverses reconstructions. Sur le côté gauche se trouve le clocher à plan polygonal, placé sur une base élevée.